Ο George Zhou έπαιρνε φυλλικό οξύ για έξι εβδομάδες, ωστόσο τα αιμοφόρα αγγεία του δεν φαινόταν να βελτιώθηκαν πολύ. Πού ήταν λοιπόν το πρόβλημα;

Ο Γιώργος είναι 72 φέτος. Πριν από τρία χρόνια έκανε στεφανιογραφία. Η αναφορά έδειξε αθηροσκληρωτική στένωση των στεφανιαίων αρτηριών. Έπαιρνε τακτικά τα συνταγογραφούμενα φάρμακα και η αρτηριακή του πίεση παρέμενε αρκετά σταθερή. Όταν περπατούσε για πολύ, το στήθος του ένιωθε σφιγμένο. Μετά από μια σύντομη ανάπαυση, χαλάρωσε. Ποτέ δεν το σκέφτηκε πολύ. Αυτή τη φορά, η αναφορά του ελέγχου έδειξε έναν επιπλέον αριθμό: ομοκυστεΐνη, 16,8 μmol/L. Το επίπεδο φολικού οξέος του ήταν επίσης χαμηλό. Ο γιατρός του πρότεινε να προσθέσει συμπλήρωμα φυλλικού οξέος.

Έξι εβδομάδες αργότερα, ο Τζορτζ επέστρεψε για παρακολούθηση. Η ομοκυστεΐνη του είχε πέσει και το σφίξιμο στο στήθος κατά το περπάτημα συνέβαινε λιγότερο συχνά. Ήταν ευχαριστημένος. Τελικά, σκέφτηκε, ότι είχε βρει τη σωστή κατεύθυνση. Τότε ο γιατρός είπε κάτι κατά την επίσκεψη. "Αισθάνεστε καλύτερα. Τώρα ας δούμε αν έχει βελτιωθεί η ελαστικότητα των αιμοφόρων αγγείων σας."

Ο Γιώργος πάγωσε. "Περιμένετε ένα λεπτό. Εάν ο αριθμός βελτιώθηκε, δεν θα έπρεπε να βελτιωθεί και το σώμα μου μαζί του;"

52 Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιοπάθεια: Φολικό Αλλαγμένο FMD

Τον Ιούλιο του 2001, η *ATVB* δημοσίευσε μια μελέτη που εξέταζε ακριβώς αυτό το θέμα. Στη μελέτη συμμετείχαν 52 ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Χρησιμοποίησε ένα τυχαιοποιημένο, διπλά τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχέδιο διασταύρωσης. Οι συμμετέχοντες έλαβαν 5 mg φυλλικού οξέος κάθε μέρα για έξι εβδομάδες. Οι ερευνητές εστίασαν σε ένα σκληρό τελικό σημείο: τη διαστολή με τη μεσολάβηση της ροής ή τον αφθώδη πυρετό. Το FMD χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της αγγειακής ενδοθηλιακής λειτουργίας. Το ενδοθήλιο είναι η λεπτή εσωτερική επένδυση των αιμοφόρων αγγείων και βοηθά στον έλεγχο του πόσο καλά χαλαρώνουν τα αιμοφόρα αγγεία. Μετά τη θεραπεία με φυλλικό οξύ, τα επίπεδα φυλλικού οξέος στο πλάσμα αυξήθηκαν (P < 0,001), η ομοκυστεΐνη μειώθηκε κατά 19% (P < 0,001) και ο αφθώδους πυρετού επίσης βελτιώθηκε (P < 0,001). Το φυλλικό οξύ ανέβηκε. Η ομοκυστεΐνη έπεσε. Η αγγειακή λειτουργία βελτιώθηκε.

Μέχρι στιγμής, η ιστορία ακούγεται ξεκάθαρη. Υπήρχε όμως ένα μεγάλο πρόβλημα στα δεδομένα. Ο βαθμός βελτίωσης του αφθώδους πυρετού δεν είχε καμία συσχέτιση με τον βαθμό μείωσης της ομοκυστεΐνης.

Η ομοκυστεΐνη έπεσε, αλλά αυτή δεν ήταν ολόκληρη η ιστορία

Η συνηθισμένη εξήγηση έχει ως εξής: η αυξημένη ομοκυστεΐνη μπορεί να βλάψει το αγγειακό ενδοθήλιο. Το φυλλικό οξύ βοηθά στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης, επομένως τα αιμοφόρα αγγεία θα πρέπει φυσικά να αισθάνονται καλύτερα. Αλλά η μελέτη ATVB πρότεινε ότι η εικόνα δεν ήταν τόσο απλή. Στη μελέτη, το φυλλικό οξύ μείωσε την ομοκυστεΐνη. Ωστόσο, το MDA δεν άλλαξε, ούτε το TAOC άλλαξε. Το MDA αντανακλά την υπεροξείδωση των λιπιδίων, ενώ το TAOC αντανακλά τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα. Με άλλα λόγια, οι δείκτες οξειδωτικού στρες σε επίπεδο πλάσματος δεν κινήθηκαν πραγματικά. Εάν η πτώση της ομοκυστεΐνης ήταν ο λόγος που το φυλλικό οξύ βελτίωσε την αγγειακή λειτουργία, τότε η βελτίωση του αφθώδους πυρετού θα έπρεπε να είχε ακολουθηθεί με την πτώση της ομοκυστεΐνης. Τα δεδομένα δεν υποστήριξαν αυτή την υπόθεση. Οι ερευνητές συνειδητοποίησαν ότι το παλιό μονοπάτι δεν ήταν αρκετό για να εξηγήσει αυτό που έβλεπαν.

Το 5-MTHF μπήκε στο αιμοφόρο αγγείο — Και ενήργησε γρήγορα

Στη συνέχεια οι ερευνητές διεξήγαγαν ένα δεύτερο πείραμα. Άλλοι 10 ασθενείς με στεφανιαία νόσο έλαβαν 5-methyltetrahydrofolate, ή 5-MTHF, απευθείας μέσω ενδοαρτηριακής έγχυσης σε δόση 50 μg/min. Αυτό παρέκαμψε την από του στόματος απορρόφηση και τον μεταβολισμό του ήπατος. Το ενεργό φυλλικό οξύ χορηγήθηκε κατευθείαν στο τοπικό αιμοφόρο αγγείο. Ο αφθώδης πυρετός βελτιώθηκε (P <0,001). Στη συνέχεια μέτρησαν ξανά την ομοκυστεΐνη. Παραδόξως, δεν άλλαξε (P = 0,47). Η ομοκυστεΐνη δεν έπεσε, ωστόσο η αγγειακή διαστολή βελτιώθηκε. Αυτό το εύρημα έδειξε μια ανεξάρτητη οδό: το 5-MTHF θα μπορούσε να δράσει απευθείας στο ενδοθήλιο. Στη συνέχεια, οι ερευνητές έστρεψαν την προσοχή τους στο ενδοκυτταρικό υπεροξείδιο. Το υπεροξείδιο είναι ένας τύπος αντιδραστικών ειδών οξυγόνου. Όταν πάρα πολύ από αυτό συσσωρεύεται μέσα στα κύτταρα, αντιδρά με το μονοξείδιο του αζώτου και το καταναλώνει. Η χαλάρωση των αιμοφόρων αγγείων εξαρτάται από το μονοξείδιο του αζώτου για τη μετάδοση του σήματος. Μόλις εξαντληθεί αυτό το σήμα, η απόκριση του σκάφους γίνεται υποτονική. Το ενδοθήλιο ελέγχει τη χαλάρωση των αγγείων. Το μονοξείδιο του αζώτου μεταφέρει το σήμα χαλάρωσης. Το υπεροξείδιο καταναλώνει αυτό το σήμα. Το αιμοφόρο αγγείο τότε ανταποκρίνεται ένα βήμα πολύ αργά.

Η οξειδωτική πίεση στο εσωτερικό του κυττάρου ήταν η κρυφή μεταβλητή

Τα πειράματα in vitro έκαναν την ιδέα πολύ πιο ξεκάθαρη. Η ομοκυστεΐνη προκάλεσε αύξηση του υπεροξειδίου μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Όταν προστέθηκε 5-MTHF, αυτή η αύξηση εξαφανίστηκε (Ρ < 0,001). Οι κλινικές παρατηρήσεις και τα πειράματα κυττάρων τελικά ταίριαξαν. Το 5-MTHF δεν περίμενε να πέσει η ομοκυστεΐνη. Επηρέασε άμεσα τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Μειώνοντας το ενδοκυτταρικό υπεροξείδιο, βοήθησε το μονοξείδιο του αζώτου να συνεχίσει να κάνει τη δουλειά του. Οι ερευνητές πρότειναν αρκετούς πιθανούς μηχανισμούς: άμεση δέσμευση του υπεροξειδίου, αύξηση του μονοξειδίου του αζώτου που παράγεται από το eNOS ή μείωση του υπεροξειδίου που παράγεται από το ίδιο το eNOS. Το ποιο μονοπάτι κυριαρχεί στο ανθρώπινο σώμα χρειάζεται ακόμα περισσότερη έρευνα. Αλλά η κατεύθυνση έγινε πολύ πιο συγκεκριμένη: η τιμή του φυλλικού οξέος δεν περιορίζεται στον αριθμό Hcy στο πλάσμα. Μέρος της επίδρασής του μπορεί να συμβεί μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Υπάρχει ένα φράγμα μετατροπής μεταξύ του κανονικού φυλλικού και του ενεργού φυλλικού οξέος

Όταν το φυλλικό οξύ λαμβάνεται από το στόμα, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως ως 5-MTHF. Το κανονικό συνθετικό φολικό οξύ πρέπει να περάσει από διάφορα μεταβολικά στάδια πριν γίνει η ενεργή μορφή που χρησιμοποιείται συνήθως από τον οργανισμό. Ένα βασικό ένζυμο σε αυτή τη διαδικασία είναι το MTHFR. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου MTHFR είναι συνηθισμένοι στον κινεζικό πληθυσμό. Δεδομένα από ενήλικες Κινέζους Χαν που δημοσιεύθηκαν στο *PLoS ONE* το 2013 έδειξαν περιφερειακές διαφορές στη συχνότητα της ομόζυγης μετάλλαξης ΤΤ στη θέση C677T. Για τα άτομα που πρέπει να διαχειριστούν τα επίπεδα ομοκυστεΐνης, η αποτελεσματικότητα αυτού του ενζύμου μπορεί να επηρεάσει έντονα το πόσο καλά το κανονικό φολικό οξύ μετατρέπεται στη δραστική του μορφή. Γι' αυτό έχει σημασία η μορφή.

Το ενεργό φυλλικό οξύ μπορεί να παρακάμψει το στάδιο MTHFR και να εισέλθει στον κύκλο μεταβολισμού ενός άνθρακα με τη μορφή 5-MTHF. Για άτομα με χαμηλότερη μεταβολική αποτελεσματικότητα MTHFR, αυτή η οδός βοηθά το φυλλικό οξύ να φτάσει εκεί που υποτίθεται ότι πηγαίνει. Μεταξύ των πρώτων υλών στην αγορά που παρέχουν τη μορφή άλατος ασβεστίου του 6S-5-MTHF, το Magnafolate είναι μια επιλογή. Ως ενεργό φολικό πρώτη ύλη του 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφυλλικού ασβεστίου, αποφεύγει το εξαρτώμενο από το MTHFR στάδιο που εμπλέκεται στη μετατροπή του κανονικού φολικού οξέος σε 5-MTHF. Για τα άτομα που πρέπει να διαχειριστούν την κατάσταση του φυλλικού οξέος και τα επίπεδα ομοκυστεΐνης υπό την καθοδήγηση γιατρού ή διατροφολόγου, η μορφή της πρώτης ύλης γίνεται βασική μεταβλητή.

Η Λογική της Συμπλήρωσης έχει αλλάξει. Οι δείκτες που παρακολουθούμε πρέπει επίσης να αλλάξουν.

Για χρόνια, οι συζητήσεις για το φυλλικό οξύ και την καρδιαγγειακή υγεία επικεντρώνονταν σχεδόν αποκλειστικά στην ομοκυστεΐνη. Το αυξημένο Hcy σχετίζεται με καρδιαγγειακό κίνδυνο και το φυλλικό οξύ συμμετέχει στον μεταβολισμό του. Η μελέτη ATVB ώθησε τη συζήτηση ένα στρώμα βαθύτερα. Η βελτίωση της αγγειακής ενδοθηλιακής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστεί πριν από την πλήρη πτώση της ομοκυστεΐνης και μπορεί να συμβεί μέσω οδών πέρα ​​από την ίδια την ομοκυστεΐνη. Όταν εξετάζουμε την καρδιαγγειακή υγεία, χρειαζόμαστε περισσότερους από έναν αριθμούς. Το επίπεδο φυλλικού οξέος, η ομοκυστεΐνη, οι υποκείμενες ασθένειες, η χρήση φαρμάκων, η νεφρική λειτουργία, η αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια του αίματος και πιθανές μεταβολικές διαφορές που σχετίζονται με το MTHFR μπορούν όλα να διαμορφώσουν τη στρατηγική συμπληρωμάτων. Το ενεργό φυλλικό οξύ παρέχει άλλη οδό, αλλά δεν αντικαθιστά την κλινική θεραπεία. Οι ενεργές πρώτες ύλες φυλλικού οξέος όπως το ασβέστιο 6S-5-MTHF, συμπεριλαμβανομένου του Magnafolate, προσφέρουν μια βάση για την επιλογή μιας μορφής πιο κοντά σε αυτό που μπορεί να χρησιμοποιήσει το ανθρώπινο σώμα. Μπορεί να χρησιμεύουν ως σημείο αναφοράς σε επίπεδο επιλογής πρώτων υλών, αλλά δεν πρέπει να θεωρούνται ως σχέδιο παρέμβασης για τη νόσο. Αυτό το όριο πρέπει να παραμείνει σαφές.

Ο Γιώργος άλλαξε αυτό που έδωσε προσοχή

Αργότερα, υπό τη συμβουλή του γιατρού του, ο Τζορτζ σταμάτησε να εξετάζει τα συμπληρώματα φυλλικού οξέος μέσω ενός μόνο αριθμού. Αντίθετα, άρχισε να παρακολουθεί μια ομάδα δεικτών. Τρεις μήνες αργότερα, στην επόμενη επίσκεψή του, η ομοκυστεΐνη του παρέμεινε σε χαμηλότερο επίπεδο. Ο γιατρός μετατόπισε το επίκεντρο της αξιολόγησης στην αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια του αίματος, την ανοχή στην άσκηση και τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Ο Γιώργος τελικά το πήρε. Οι αριθμοί σε μια αναφορά ελέγχου δεν είναι ολόκληρος ο χάρτης.

Το επόμενο στρώμα της αξίας του φυλλικού οξέος είναι μέσα στο κύτταρο

Αυτό που πρόσθεσε η μελέτη ATVB ήταν μια βαθύτερη εξήγηση. Η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας του φυλλικού οξέος σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο σχετίζεται με τον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης, αλλά δεν πρέπει να περιορίζεται σε μία αλυσίδα αιτίου-αποτελέσματος. Το 5-MTHF βελτίωσε το FMD και μείωσε το υπεροξείδιο μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτό δίνει στο ενεργό φολικό άλλη μια εξήγηση σε επίπεδο κυττάρων για το ρόλο του στην αγγειακή υγεία. Για τον γενικό πληθυσμό, υπό επαγγελματική καθοδήγηση, η μορφή φυλλικού οξέος, η μεταβολική ικανότητα και οι δείκτες παρακολούθησης θα πρέπει να επανεξετάζονται μαζί. Οι ενεργές πρώτες ύλες φυλλικού οξέος όπως το ασβέστιο 6S-5-MTHF, συμπεριλαμβανομένου του Magnafolate, παρέχουν μια μορφή πιο κοντά σε αυτό που μπορεί να χρησιμοποιήσει το σώμα και μπορεί να βοηθήσουν στη διαχείριση της διατροφικής κατάστασης του φυλλικού οξέος. Οποιαδήποτε απόφαση συμπλήρωσης πρέπει να επανέλθει σε ατομική αξιολόγηση.

Αναφορές

[1] Doshi S. N., McDowell I. F. W., Moat S. J., et al. Το φυλλικό οξύ βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία στη στεφανιαία νόσο: μια επίδραση που προκαλείται από τη μείωση του ενδοκυτταρικού υπεροξειδίου[J]. *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology*, 2001, 21(7): 1196-1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Γεωγραφική κατανομή των πολυμορφισμών γονιδίων MTHFR C677T, A1298C και MTRR A66G στην Κίνα: Ευρήματα από 15.357 ενήλικες εθνικότητας Χαν[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Βιολογικά Χαρακτηριστικά και Εφαρμογές Φολικού Οξέος και 5-Μεθυλοτετραϋδροφολικού. *China Food Additives*, 2022, Τεύχος 2.

Ανακοίνωση κινδύνου

Το Magnafolate παρέχεται μόνο ως ενεργό φολικό πρώτη ύλη του 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβεστίου. Δεν προορίζεται να παρέχει διαγνωστικές ή θεραπευτικές συμβουλές απευθείας στους καταναλωτές. Οποιαδήποτε απόφαση σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος θα πρέπει να λαμβάνεται υπό την καθοδήγηση ειδικευμένου γιατρού ή διατροφολόγου.

Το άτομο που περιγράφεται σε αυτό το άρθρο είναι μια φανταστική περίπτωση, που χρησιμοποιείται μόνο για να βοηθήσει τους αναγνώστες να κατανοήσουν τον επιστημονικό μηχανισμό. Οι λεπτομέρειες και τα δεδομένα της ιστορίας εμπίπτουν σε κοινά εύρη κλινικών αναφορών. Η αιτιολογική συζήτηση σε αυτό το άρθρο περιορίζεται σε συμπεράσματα που υποστηρίζονται από την αναφερόμενη βιβλιογραφία και δεν αποτελεί υπόσχεση αποτελεσματικότητας για κανένα προϊόν.