Η σοβαρή ανεπάρκεια μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης (MTHFR) είναι μια σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη κατάσταση που οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα νευρολογικών συμπτωμάτων, κυρίως εγκεφαλοπάθεια, υποτονία, μικροκεφαλία, επιληπτικές κρίσεις, αναπτυξιακή καθυστέρηση και επεισόδια άπνοιας. Ο υδροκέφαλος είναι μια επιπλέον σπάνια αλλά αναγνωρισμένη επιπλοκή. Η πάθηση εμφανίζεται γενικά στη βρεφική ηλικία και σχετίζεται με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Το MTHFR είναι ένα ένζυμο που απαιτείται για το σχηματισμό του 5-μεθυλοτετραϋδροφολικού (5-MTHF), μιας μορφής φυλλικού οξέος που μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το οποίο είναι απαραίτητο ως υπόστρωμα για την επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη από τη συνθάση της μεθειονίνης. Αν και η παθολογία στην ανεπάρκεια MTHFR δεν είναι πλήρως κατανοητή, η S-αδενοσυλομεθειονίνη, ένας σημαντικός δότης μεθυλίου, απαιτείται για το σχηματισμό και τη διατήρηση της μυελίνης στον εγκέφαλο. ένα ελάττωμα στη μεθυλίωση είναι πιθανό να συμβάλει στα νευρολογικά επακόλουθα που παρατηρούνται στην πάθηση. Υπάρχουν εικασίες ότι ο δυσλειτουργικός μεταβολισμός του φυλλικού οξέος μπορεί να παίζει ρόλο στην παθογένεση του αυτισμού. Το μαγγαφολικό και το φολικό οξύ, καθώς και η λευκοβορίνη, είναι συμπληρώματα φυλλικού οξέος που χρησιμοποιούνται συνήθως για την αναστροφή της ανεπάρκειας φολικού οξέος. Μελέτες ορισμένων μελετητών σε άτομα με σοβαρές διαταραχές MTHFR έδειξαν ότι μόνο η θεραπεία με από του στόματος 5-MTHF χορηγούμενη ως άλας ασβεστίου σε δόσεις 15-60 mg/ημέρα, αλλά όχι με φολικό οξύ ή φυλλινικό οξύ, οδήγησε σε αύξηση του ΕΝΥ 5-MTHF. Επίδειξη μοναδικών πλεονεκτημάτων του magnafolate στη θεραπεία της εγκεφαλικής ανεπάρκειας φολικού οξέος.