I. Εισαγωγή: φλεγμονή - "Κρυμμένος καταλύτης" των χρόνιων ασθενειών

Στη σύγχρονη ιατρική έρευνα, η φλεγμονή έχει αναγνωριστεί ως κλειδί οδηγός στην ανάπτυξη πολυάριθμων χρόνιων ασθενειών. Από αρθρίτιδα σε καρδιαγγειακές παθήσεις, η φλεγμονή εμπλέκεται σε περίπου 50% Παγκόσμιοι θάνατοι. Ενώ τα παραδοσιακά αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν αποτελεσματικά Η άμβλυνση της φλεγμονής, η μακροπρόθεσμη χρήση τους συχνά οδηγεί σε δυσμενείς παρενέργειες.

Πρόσφατα, μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικόΒιολογικές επιστήμεςέχει ρίξει φως Οι νέοι αντιφλεγμονώδεις μηχανισμοί του ασβεστίου 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφολικού (Magnafolate® Pro, MTHF-CA), προσφέροντας μια πολλά υποσχόμενη νέα λεωφόρο για ασφαλή και Αποτελεσματικές αντιφλεγμονώδεις θεραπείες.

Ii. Πειραματικός σχεδιασμός: διπλή επικύρωση με κυτταρικά και ζωικά μοντέλα

Να διερευνήσει διεξοδικά το Αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του ενεργού φολικού, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα Συνδυασμός κυτταρικών πειραμάτων και in vivo ζωικά μοντέλα.

Στα κυτταρικά πειράματα, Χρησιμοποιήθηκε λιποπολυσακχαρίτης (LPS) για την ενεργοποίηση μακροφάγων ποντικού (RAW264.7) μιμώντας τη φλεγμονώδη "καταιγίδα κυτοκίνης" που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους. Οι μακροφάγοι, ένα κρίσιμο συστατικό του ανοσοποιητικού συστήματος, ενεργοποιούν έναν καταρράκτη φλεγμονώδεις αποκρίσεις όταν διεγείρονται από LPS.

Για in vivo πειράματα, διαγονιδιακάzebrafishχρησιμοποιήθηκαν. Αυτά τα zebrafish έχουν ουδετερόφιλα που fluoresce πράσινα και μακροφάγα που φθορίζουν κόκκινα, επιτρέποντας στους ερευνητές να παρακολουθούν οπτικά Δυναμική της φλεγμονής σε πραγματικό χρόνο μέσω in vivo απεικόνισης. Με 82% Γενετική ομοιότητα με τους ανθρώπους σε φλεγμονώδεις οδούς, είναι το zebrafish αναγνωρισμένο διεθνώς ως μοντέλο "χρυσού πρότυπου" για ναρκωτικά προβολή.

Iii. Αντιφλεγμονώδης μηχανισμός: Η πολυδιάστατη στόχευση ακριβείας του φλεγμονώδους καταρράκτη

(1) Απενεργοποίηση του "φλεγμονώδους κύριου διακόπτη" NF-κΒ

Το NF-κΒ είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής Η φλεγμονώδη απόκριση. Μόλις ενεργοποιηθεί, μεταναστεύει στον πυρήνα των κυττάρων και Ξεκινά την έκφραση πολλαπλών προ-φλεγμονωδών κυτοκινών.Η μελέτη αποκάλυψε ότι 0,62 mm του Magnafolate® Pro (MTHF-CA) αναστέλλει σημαντικά το μετατόπιση του NF-κΒ ρ65 στον πυρήνα, επιτυγχάνοντας ένα αποτέλεσμα συγκρίσιμο με εκείνη των 5 μg/ml δεξαμεθαζόνης.

Ο μηχανισμός του MTHF-CA περιλαμβάνει σταθεροποίηση της πρωτεΐνης IκΒα, αποτελεσματικά "κλειδώνοντας" NF-κΒ στο Κυτταρόπλασμα και εμποδίζοντας το να εισέλθει στον πυρήνα για την προώθηση της φλεγμονής. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει τον βασικό ρόλο του MTHF-CA στη ρύθμιση της φλεγμονής, ουσιαστικά περιορίζοντας την παραγωγή φλεγμονωδών παραγόντων.

(2) Αναστολή της φλεγμονώδους κυτοκίνης Καταιγίδα

Στο μοντέλο που διεγείρεται από LPS, το Magnafolate® Pro έδειξε αξιοσημείωτο αντιφλεγμονώδης αποτελεσματικότητα.Σε σύγκριση με την ομάδα 1 μg/ml LPS, θεραπεία Με 0,62 mM MTHF-CA μείωσε τα επίπεδα των βασικών φλεγμονωδών κυτοκινών IL-1β, TNF-α και IL-6 κατά 29,02%, 43,06%και 38,37%, αντίστοιχα. Ειδικότερα, αυτά Οι μειώσεις ήταν πιο έντονες από αυτές που παρατηρήθηκαν με 5 μg/mL δεξαμεθαζόνη θεραπεία.

(3) Απαγάλωση ελεύθερων ριζών και προστασία Κελιά

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) διαδραματίζουν επιζήμιο ρόλο στην εξέλιξη των φλεγμονωδών ασθενειών.Η μελέτη διαπίστωσε ότι ο MTHF-CA μειώνει σημαντικά Συσσώρευση ROS τόσο σε κυτταρικά όσο και σε μοντέλα zebrafish.

Σε κυτταρικά πειράματα, 0,62 mm MTHF-CA μείωσε τα επίπεδα ROS σε RAW264.7 Κύτταρα κατά 14,56%. Σε σύγκριση με την ομάδα 1 μg/ml LPS, ο MTHF-CA αναστέλλει το ROS συσσώρευση με εξαρτώμενη από τη δόση τρόπο σε συγκεντρώσεις 0,15, 0,31 και 0,62 mm.

Σε πειράματα zebrafish, μειωμένη CUSO 4 mm MTHF-CA₄-προκαλούμενη οξειδωτική ζημιά κατά 27,2%. Παρόμοια με τα κυτταρικά ευρήματα, ο MTHF-CA αναστέλλει το ROS συσσώρευση με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση στο μοντέλο zebrafish.

Iv. Σημαντική αναστολή της φλεγμονώδους Πρόσληψη κυττάρων από τον MTHF-CA

Όταν οι ιστοί είναι κατεστραμμένοι, φλεγμονώδες Η ανταπόκριση ακολουθεί, οδηγώντας στην πρόσληψη ανοσοποιητικών κυττάρων στους προσβεβλημένους έκταση. Για να εξετάσουν αυτή τη διαδικασία, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο διατομής ουράς στο zebrafish για να παρατηρήσει τη μετανάστευση ουδετερόφιλων και μακροφάγων κατά τη διάρκεια φλεγμονή.

Στο πείραμα, οι ουρές του zebrafish ήταν μετατοπίζεται και στη συνέχεια εκτίθεται είτε σε νερό εμβρύου, 5 μg/ml δεξαμεθαζόνη, είτε Διάφορες συγκεντρώσεις MTHF-CA (1, 2, 4 mm) για 4 ώρες. Σε σύγκριση με το Η αμετάβλητη ομάδα ελέγχου, η διατομή της ουράς αύξησε σημαντικά τον αριθμό των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων κατά 5,28 φορές και 2,54 φορές, αντίστοιχα.

Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε αυτόMTHF-CA σημαντικά αναστέλλει την πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων. Συγκεκριμένα, μειώθηκε ο MTHF-CA πρόσληψη ουδετερόφιλων κατά 28,13% (1 mm), 28,4% (2 mm) και 27,67% (4 mm) και Η πρόσληψη μακροφάγων κατά 41,7% (1 mm), 31,04% (2 mm) και 36,2% (4 mm).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο MTHF-CA μείωσε αποτελεσματικά το Προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων σε όλες τις δοκιμασμένες συγκεντρώσεις, ξεπερνούν τις επιδόσεις Δεξαμεθαζόνη και υπογραμμίζοντας το δυναμικό του ως ισχυρό αντιφλεγμονώδες μέσο.

V. αντιφλεγμονώδης μηχανισμός του MTHF-CA στο Κούπα₄-Το επαγόμενο μοντέλο zebrafish

Στο CUSO₄-Το επαγόμενο φλεγμονώδες μοντέλο Zebrafish, έκθεση σε CUSO₄οδήγησε σε σημαντική αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων κατά 4,05 φορές και 1,75 φορές, αντίστοιχα, επιβεβαιώνοντας την επαγωγή μιας φλεγμονώδους απόκρισης.

Ο MTHF-CA εξασθένησε σημαντικά το Η πρόσληψη ουδετερόφιλων, με ρυθμούς αναστολής 35,48%, 40,02%και 47,25% σε διαφορετικές συγκεντρώσεις, ξεπερνώντας τον ρυθμό αναστολής 35,7% δεξαμεθαζόνη.

Ομοίως, ο MTHF-CA μείωσε την πρόσληψη μακροφάγων κατά 26,3%, 24,93%και 33,93%, σε σύγκριση με τον ρυθμό αναστολής 23,8%με δεξαμεθαζόνη.

Εξάλλου,Ο MTHF-CA κατέστειλε αποτελεσματικά την έκφραση του προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούνται από CUSO₄. Δύο ώρες μετά την έκθεση, Η έκφραση των JNK, ERK, NF-κΒ, Myd88, P65, TNF-α και IL-1B ήταν σημαντικά αυξημένη. Ωστόσο, η θεραπεία με 4 mm MTHF-CA είχε ως αποτέλεσμα Τα ποσοστά αναστολής 40,73%, 22,05%, 45,32%, 34,17%, 30,55%, 27,7%και 51,16%, αντίστοιχα.

Αυτά τα ευρήματα επιδεικνύουν ότι ο ΜΤΡ ΚΑ όχι μόνο αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση του NF-κΒ και μειώνει Η παραγωγή ROS αλλά καταστέλλει την έκφραση πολλαπλών προ-φλεγμονώδους Οι κυτοκίνες, ενισχύοντας έτσι τη συνολική τους αντιφλεγμονώδη αποτελεσματικότητα.

Vi. Σύνοψη και Outlook: Η άνοδος του MTHF-CA ως νέο αντιφλεγμονώδες αστέρι

Ο MTHF-CA ασκεί τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του μέσω ενός πολύπλευρου μηχανισμού Αυτό περιλαμβάνει την αναστολή της δραστικότητας του NF-κΒ, μειώνοντας τα επίπεδα ROS, αναστέλλοντας το πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων και καταστολή της έκφρασης του Προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Αυτές οι ανακαλύψεις όχι μόνο διασαφηνίζουν τον ρόλο του MTHF-CA στη φλεγμονή ρύθμιση αλλά παρέχει επίσης ένα ισχυρό επιστημονικό θεμέλιο για την ανάπτυξή του Ως νέος αντιφλεγμονώδης παράγοντας. Σε σύγκριση με το παραδοσιακό αντιφλεγμονώδες Τα ναρκωτικά, 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφυλικά ασβέστιο (Magnafolate® Pro, MTHF-CA) προσφορές πιο έντονα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και ευρύτερο ρυθμιστικό πεδίο, Τοποθέτηση ως ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη επιλογή για την πρόληψη και Θεραπεία των ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή.

Επιστημονικό Q & A: Απαντώντας στις ερωτήσεις σας

Ε: Μπορούν τα πειράματα zebrafish να προβλέψουν τον άνθρωπο υπάρχοντα;

ΕΝΑ:Με 82% γενετικό ομοιότητα με τους ανθρώπους σε φλεγμονώδεις οδούς, το zebrafish είναι διεθνώς αναγνωρισμένο ως μοντέλο "χρυσού πρότυπου" για τον έλεγχο των φαρμάκων.

Ε: Πώς να συμπληρώσετε επιστημονικά ενεργή Φολικό;

ΕΝΑ:Επιλέξτε προϊόντα Διαθέτει τεχνολογία C-crystal ευρεσιτεχνίας και ημερήσια πρόσληψη 400-800 μg είναι επαρκής. Τα άτομα με μη φυσιολογικά μεταβολικά γονίδια πρέπει να εξετάσουν άμεσα συμπλήρωση με την ενεργή μορφή.

Ε: Τι είναι το Magnafolate® Pro;

ΕΝΑ:Το Magnafolate® Pro είναι Ένα ενεργό συμπλήρωμα φυλλικού οξέος που πιστοποιήθηκε από το FDA NDI, που χρησιμοποιείται ευρέως στο προγεννητικό και τα προϊόντα διατροφής των βρεφών.

Ε: Τι είναι οι JNK, ERK, NF-κΒ, MyD88, P65, TNF-α και IL-1B;

ΕΝΑ:Αυτά είναι τα βασικά Μόρια και μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη απόκριση. Jnk και Το ERK είναι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης που ρυθμίζουν τη φλεγμονή. Το NF-κΒ είναι ένα παράγοντας μεταγραφής που ελέγχει την έκφραση του προ-φλεγμονώδους κυτοκίνες. Το MyD88 είναι μια πρωτεΐνη προσαρμογέα που μεταδίδει φλεγμονώδη σήματα. P65 είναι μια υπομονάδα του συμπλέγματος NF-κΒ. Οι TNF-α και IL-1B είναι προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούν φλεγμονή. Ο MTHF-CA αναστέλλει αποτελεσματικά αυτά μονοπάτια, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονή.

Ε: Τι είναι η δεξαμεθαζόνη;

ΕΝΑ:Η δεξαμεθαζόνη είναι α ευρέως χρησιμοποιούμενο συνθετικό κορτικοστεροειδές που μειώνει τη φλεγμονή με αναστολή την παραγωγή και την απελευθέρωση των φλεγμονωδών μεσολαβητών. Ωστόσο, μακροπρόθεσμη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε παρενέργειες όπως η καταστολή του ανοσοποιητικού και η οστεοπόρωση. Σε αντίθεση, 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφολικό ασβέστιο (Magnafolate® Pro, MTHF-CA) προσφέρει σημαντικά αντιφλεγμονώδη οφέλη με υψηλότερη ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Αναφορά:

Bin Χ-Ν, Gao Υ-Β, Pan Μ, et αϊ. (2023) Αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφυλικό-ασκιοί σε κύτταρα RAW264.7 και zebrafish.Βιολογικές επιστήμες, 327, 121839. DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121839.