Ο Μάικλ είναι 58 φέτος. Για χρόνια, οι εκθέσεις της φυσικής του εξέτασης έδειχναν την αρτηριακή πίεση και τους αριθμούς λιπιδίων που δεν ήταν καθόλου κακοί. Όμως τους τελευταίους έξι μήνες, άρχισε να αισθάνεται σφίξιμο στο στήθος του αφού ανέβηκε στον τρίτο όροφο. Λίγα λεπτά ξεκούρασης θα το διευκόλυνε. Αργότερα έκανε στεφανιογραφία. Το αποτέλεσμα: ασθένεια τριών αγγείων. Μετά ήρθαν και πάλι τα γνωστά νούμερα: αρτηριακή πίεση 135/85 mmHg, LDL χοληστερόλη 2,1 mmol/L, ομοκυστεΐνη 11,5 μmol/L. Όλα εντός κλινικά αποδεκτών ορίων. Τα τεστ ρουτίνας δεν έδειξαν ένα προφανές έναυσμα. Αργότερα, ο γιατρός του πρόσθεσε μια δοκιμή φυλλικού οξέος ερυθρών αιμοσφαιρίων και ακολούθησε γενετικό έλεγχο. Τότε ήταν που ο Μάικλ άρχισε να καταλαβαίνει κάτι: το πρόβλημα της στεφανιαίας αρτηρίας του μπορεί να συνδέεται με μια θρεπτική ουσία που πάντα πίστευε ότι ήταν «καλυμμένη», αρκεί να την έπαιρνε αρκετά.

Αυτή η περίπτωση υποδεικνύει έναν δείκτη που συχνά παραβλέπεται στη συνήθη αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου — ένας δείκτης που μπορεί να έχει πραγματική αξία λήψης αποφάσεων.

▍ Ακόμη και όταν οι δείκτες ρουτίνας φαίνονται καλά, μπορεί να υπάρχουν κρυφοί αγγειακοί κίνδυνοι

Το 2005, η *Heart and Vessels* δημοσίευσε μια συγχρονική μελέτη από το Shiraz, στο νότιο Ιράν^[1].

Η μελέτη περιελάμβανε 251 ασθενείς ηλικίας κάτω των 70 ετών με αγγειογραφικά επιβεβαιωμένη στεφανιαία νόσο. Ομαδοποιήθηκαν με βάση την έκταση της στεφανιαίας προσβολής: μονοαγγειακή, διπλή ή τριαγγειακή νόσος. Οι ερευνητές κατέγραψαν τη συγκέντρωση της ολικής ομοκυστεΐνης στο πλάσμα, του γονότυπου MTHFR C677T και της συγκέντρωσης 5-μεθυλτετραϋδροφολικού εστέρα (5-MTHF) των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ένα σημείο έχει σημασία εδώ. Το φυλλικό οξύ του πλάσματος επηρεάζεται εύκολα από την πρόσφατη δίαιτα. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια ζουν για περίπου 120 ημέρες, επομένως τα ερυθρά αιμοσφαίρια 5-MTHF αντικατοπτρίζουν καλύτερα τα μακροπρόθεσμα αποθέματα φυλλικού οξέος τους τελευταίους μήνες. Το εύρημα ήταν ξεκάθαρο: καθώς αυξανόταν ο αριθμός των προσβεβλημένων στεφανιαίων αγγείων, οι συγκεντρώσεις 5-MTHF των ερυθρών αιμοσφαιρίων μειώθηκαν σημαντικά (ANOVA, P<0,001). 

Η ανάλυση παλινδρόμησης πρόσθεσε περισσότερες λεπτομέρειες. Αφού η ομοκυστεΐνη, ο γονότυπος MTHFR C677T και άλλοι παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο συμπεριλήφθηκαν στο μοντέλο, το 5-MTHF των ερυθρών αιμοσφαιρίων παρέμεινε ανεξάρτητα συνδεδεμένο με την έκταση της νόσου (βήτα = -0,002, P<0,001, μοντέλο r² = 0,128). Η μελέτη ανέφερε επίσης αρνητική συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών (αναφέρθηκε r≈−0,36, P<0,001). Κατά τη συμβατική άποψη, η σχέση μεταξύ του φυλλικού οξέος και της καρδιαγγειακής υγείας εξηγείται συχνά μέσω της ομοκυστεΐνης. Το αυξημένο Hcy μπορεί να προάγει το οξειδωτικό στρες, να βλάψει το αγγειακό ενδοθήλιο και να αυξήσει τον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης. Αλλά αυτό το σύνολο δεδομένων υποδηλώνει κάτι άλλο: ακόμη και όταν η ομοκυστεΐνη δεν είναι αυξημένη, τα ανεπαρκή μακροπρόθεσμα ενεργά αποθέματα φυλλικού οξέος μπορεί να συνδέονται με ευρύτερο βαθμό στεφανιαίας συμμετοχής — ανεξάρτητα από το επίπεδο Hcy, τον γονότυπο MTHFR και τους συνήθεις παράγοντες κινδύνου. Δεν εμφανίζεται κάθε κίνδυνος σε ένα λιπιδικό πάνελ.

▍ Ερυθρά αιμοσφαίρια 5-MTHF: το μακροπρόθεσμο απόθεμα των αιμοφόρων αγγείων

Το 5-MTHF είναι η δραστική μορφή μέσω της οποίας το φυλλικό οξύ συμμετέχει στον μεταβολισμό ενός άνθρακα. Βοηθά στη μεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη και εμπλέκεται στη δημιουργία δοτών μεθυλίου όπως η S-αδενοσυλμεθειονίνη. Το αγγειακό τοίχωμα αντιμετωπίζει κάτι περισσότερο από την εναπόθεση χοληστερόλης. Το οξειδωτικό στρες, η χρόνια φλεγμονή και οι διακυμάνσεις στη λειτουργία του ενδοθηλίου μπορούν όλα να συμβάλουν στον σχηματισμό πλάκας και στη στένωση. Μελέτες σε ζώα και κύτταρα προσφέρουν κάποιες ενδείξεις. Το 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφολικό ασβέστιο έχει αποδειχθεί σε μοντέλα εγκεφαλικής ισχαιμικής βλάβης ότι αυξάνει τη δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και της υπεροξειδικής δισμουτάσης, ενώ μειώνει τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης^[2]. Σε μοντέλα φλεγμονής, μείωσε τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων και μακροφάγων σε φλεγμονώδεις θέσεις και μείωσε την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων όπως η IL-6, η IL-1β και ο TNF-α. Ορισμένες κλινικές παρατηρήσεις διαπίστωσαν επίσης ότι οι ασθενείς που έλαβαν παρέμβαση 5-MTHF είχαν χαμηλότερα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης από εκείνους που έπαιρναν κανονικό φολικό οξύ σε παρακολούθηση 24 και 55 μηνών. Αυτά τα ευρήματα δεν θα πρέπει απλώς να επεκταθούν σε ισχυρισμούς σχετικά με τις επιπτώσεις οποιουδήποτε συγκεκριμένου προϊόντος. Ωστόσο, βοηθούν στην εξήγηση ενός φαινομένου: το 5-MTHF των ερυθρών αιμοσφαιρίων δεν είναι απλώς ένας μεμονωμένος αριθμός διατροφής. Μοιάζει περισσότερο με ένα μεταβολικό απόθεμα που αντλούν τα αιμοφόρα αγγεία ενώ αντιμετωπίζουν μακροχρόνια οξειδωτική και φλεγμονώδη πίεση. Όταν αυτό το απόθεμα είναι χαμηλό, το σύστημα είναι πιο πιθανό να υποστεί πίεση.

▍ Γιατί το ενεργό φυλλικό οξύ μπορεί να εξακολουθεί να είναι χαμηλό ακόμα και μετά τη λήψη κανονικού φολικού οξέος

Το κανονικό φολικό οξύ δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τα κύτταρα αμέσως μετά την είσοδό του στο σώμα. Πρέπει να περάσει από πολλά στάδια αναγωγής και μεθυλίωσης προτού τελικά μετατραπεί σε 5-MTHF και εισέλθει στον μεταβολισμό ενός άνθρακα. Με άλλα λόγια, το κανονικό φολικό οξύ πρέπει να μετατραπεί πριν γίνει 5-MTHF και το ένζυμο MTHFR είναι υπεύθυνο για μέρος αυτής της διαδικασίας μετατροπής.

Το 2013, ο Yang B και οι συνεργάτες του ανέλυσαν περισσότερους από 15.000 ενήλικες Κινέζους Χαν^[2]. Διαπίστωσαν ότι οι γενετικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με το μεταβολισμό του φυλλικού οξέος - συμπεριλαμβανομένων των MTHFR C677T, A1298C και MTRR A66G - είναι ευρέως κατανεμημένοι στον πληθυσμό. Σε ορισμένες περιοχές, το ποσοστό των ατόμων με ομόζυγο γονότυπο C677T TT έφτασε περίπου το ένα τέταρτο. Όταν η δραστηριότητα του ενζύμου MTHFR επηρεάζεται από γενετικούς πολυμορφισμούς, η αποτελεσματικότητα της μετατροπής του κανονικού φυλλικού οξέος σε 5-MTHF μπορεί να είναι περιορισμένη. Τότε μπορεί να εμφανιστεί ένα κενό: κάποιος παίρνει φολικό οξύ, αλλά το ενεργό φυλλικό του απόθεμα στα ερυθρά αιμοσφαίρια δεν αυξάνεται ανάλογα. Το μη μεταβολισμένο φολικό οξύ είναι ένας άλλος παράγοντας που πρέπει να προσέξετε. Όταν η τακτική πρόσληψη φυλλικού οξέος είναι υψηλή ή όταν η ικανότητα μετατροπής είναι περιορισμένη, το μη μεταβολισμένο φολικό οξύ μπορεί να συσσωρευτεί στο αίμα. Σχετικές μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι η υψηλή δόση συνθετικού φολικού οξέος μπορεί να σχετίζεται με δυσμενή ευρήματα που σχετίζονται με την καρδιαγγειακή ανάπτυξη σε ορισμένα μοντέλα. Οι μεσήλικες και οι μεγαλύτεροι ενήλικες αντιμετωπίζουν επίσης συχνά κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης Β12, επομένως η αξιολόγηση της κατάστασης της Β12 έχει σημασία στην πραγματική ζωή όταν το κανονικό φολικό οξύ λαμβάνεται σε μεγάλες ποσότητες μακροπρόθεσμα. Το πρόβλημα μπορεί να μην είναι εάν ελήφθη φυλλικό οξύ. Μπορεί να είναι αν το σώμα μπορεί να το μετατρέψει ομαλά μετά τη λήψη.

▍ Πώς να σκεφτείτε το ενεργό φυλλικό οξύ: τρεις διαστάσεις που πρέπει να λάβετε υπόψη

Για άτομα με επίμονα χαμηλό φυλλικό οξύ στα ερυθρά αιμοσφαίρια, πιθανά μεταβολικά σημεία συμφόρησης του MTHFR ή αυξημένη ομοκυστεΐνη, αρκετοί παράγοντες αξίζει να εξεταστούν μαζί. Το φυλλικό οξύ του ορού επηρεάζεται εύκολα από την πρόσφατη δίαιτα. Το φυλλικό οξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι καλύτερο για την παρατήρηση της κατάστασης του φυλλικού οξέος για μια χρονική περίοδο, επομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων αποθεμάτων πρώτα. Ο γονότυπος MTHFR, η ομοκυστεΐνη, η βιταμίνη Β12 και η βιταμίνη Β6 ερμηνεύονται καλύτερα μαζί. Το ευρύτερο μεταβολικό υπόβαθρο έχει σημασία.

Το κανονικό φολικό οξύ χρειάζεται μετατροπή. Το 5-MTHF είναι η ενεργή μορφή και μπορεί να παρακάμψει μέρος του περιορισμού που σχετίζεται με το MTHFR. Για άτομα των οποίων η αποτελεσματικότητα μετατροπής είναι αβέβαιη, το ενεργό φυλλικό οξύ είναι μια επιλογή που αξίζει να συζητηθεί. Κατά την εξέταση του ίδιου του συστατικού, η σταθερότητα, ο έλεγχος των ακαθαρσιών και τα χαρακτηριστικά απελευθέρωσης στο σώμα αξίζουν την προσοχή. Το 5-MTHF είναι σχετικά αντιδραστικό. Εάν η σταθερότητά του κατά την επεξεργασία και την αποθήκευση είναι ανεπαρκής, μπορεί να επηρεαστεί η διατηρούμενη δραστηριότητα τη στιγμή της πραγματικής πρόσληψης. Πάρτε για παράδειγμα την C-κρυσταλλική μορφή του 6S-5-μεθυλτετραϋδροφολικού ασβεστίου. Η υπάρχουσα έρευνα δείχνει ότι η μορφή του κρυστάλλου C μπορεί να παραμείνει σταθερή για περισσότερο από 48 μήνες σε θερμοκρασία δωματίου. Φαρμακοκινητικές μελέτες υποδεικνύουν μέσο χρόνο παραμονής περίπου 3,7 ώρες, υποδεικνύοντας σχετικά μεγαλύτερη παραμονή στο σώμα και πιο σταθερή απελευθέρωση^[3]. Όσον αφορά τον έλεγχο ακαθαρσιών, το προϊόν οξείδωσης 5-MTHF JK12A έχει δείξει δοσοεξαρτώμενες δυσμενείς επιπτώσεις σε μοντέλα εμβρύου ζέβρα. Μελέτες για τη μορφή του κρυστάλλου C έχουν αξιολογήσει και συζητήσει την ασφάλεια και τον έλεγχο τέτοιων ακαθαρσιών. Το Magnafolate, η C-κρυσταλλική μορφή του ασβεστίου 6S-5-methyltetrahydrofolate, είναι ένα παράδειγμα αυτού του τύπου συστατικού. Αυτή η συζήτηση αφορά τα πρότυπα ποιότητας των συστατικών. Δεν πρέπει να διαβαστεί ως υπόσχεση οποιουδήποτε κλινικού αποτελέσματος.

▍ Λίστα ελέγχου καρδιαγγειακού μεταβολισμού

Ο Michael συνέχισε αργότερα την καθιερωμένη θεραπεία υπό την επίβλεψη του καρδιολόγου του. Ο γιατρός του εξέτασε μαζί το φυλλικό οξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων, την ομοκυστεΐνη, τη βιταμίνη Β12 και τα γενετικά του αποτελέσματα και στη συνέχεια προσάρμοσε το διατροφικό του πρόγραμμα. Λίγους μήνες αργότερα, το φυλλικό οξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων του είχε επιστρέψει στο εύρος στόχου παρακολούθησης. Η ιστορία του Michael είναι εδώ μόνο για να εξηγήσει τον μηχανισμό. Δεν πρέπει να αντιμετωπίζεται ως αιτιολογική απόδειξη. Αυτό που είναι πραγματικά χρήσιμο είναι αυτή η λίστα ελέγχου:

Κατά την αξιολόγηση του αγγειακού κινδύνου, μην εξετάζετε μόνο την αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια του αίματος και τη γλυκόζη του αίματος. Για άτομα που έχουν ήδη στεφανιαία νόσο, ισχυρό οικογενειακό ιστορικό, αυξημένη ομοκυστεΐνη ή μακροχρόνια συμπλήρωση φυλλικού οξέος με μη ικανοποιητικούς δείκτες, μπορεί να βοηθήσει να υποβληθούν τέσσερις ακόμη ερωτήσεις κατά την ανασκόπηση:

• Είναι επαρκές το φυλλικό οξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων;  

• Υπάρχει μεταβολική συμφόρηση του MTHFR;  

• Η βιταμίνη Β12 είναι χαμηλή;  

• Πρέπει η φόρμα του συμπληρώματος να αλλάξει από «πρώτη ύλη» σε «ενεργή μορφή»;  

Με απλά λόγια, σημαίνει να κοιτάμε τον μεταβολισμό από μια πιο ολοκληρωμένη οπτική γωνία. Το κανονικό φολικό οξύ είναι σαν πρώτη ύλη. Το ενεργό φυλλικό οξύ είναι σαν ένα τελικό προϊόν που έχει ήδη περάσει από τα βασικά στάδια επεξεργασίας. Η γραμμή συναρμολόγησης του μεταβολισμού ορισμένων ανθρώπων απλώς δεν λειτουργεί αποτελεσματικά. Η απευθείας παροχή της τελικής φόρμας μπορεί να είναι ένας τρόπος για να υποστηρίξετε τη διατροφή, παρακάμπτοντας παράλληλα το σημείο συμφόρησης.

Αναφορές

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Συσχέτιση του 5-μεθυλτετραϋδροφολικού ερυθρών αιμοσφαιρίων και της σοβαρότητας της στεφανιαίας νόσου: μια συγχρονική μελέτη από το Shiraz, νότιο Ιράν [J]. *Heart and Vessels*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Γεωγραφική κατανομή των πολυμορφισμών γονιδίων MTHFR C677T, A1298C και MTRR A66G στην Κίνα: Ευρήματα από 15357 ενήλικες εθνικότητας Χαν[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, et al. Βιολογικά χαρακτηριστικά και εφαρμογές φολικού οξέος και 5-μεθυλοτετραϋδροφολικού. *China Food Additives*, 2022(2).

Ανακοίνωση κινδύνου

Magnafolate^®διατίθεται μόνο ως ενεργό φυλλικό συστατικό, το 6S-5-μεθυλοτετραϋδροφολικό ασβέστιο. Δεν προορίζεται να παρέχει συμβουλές διάγνωσης ή θεραπείας απευθείας στους καταναλωτές. Οποιαδήποτε απόφαση σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος θα πρέπει να λαμβάνεται υπό την καθοδήγηση ειδικευμένου ιατρού ή επαγγελματία διατροφής. Το άτομο σε αυτό το άρθρο είναι μια φανταστική περίπτωση που χρησιμοποιείται μόνο για να βοηθήσει τους αναγνώστες να κατανοήσουν τον επιστημονικό μηχανισμό. Τα λεπτομερή δεδομένα στην ιστορία εμπίπτουν σε κοινά εύρη κλινικών αναφορών. Οποιαδήποτε αιτιολογική ερμηνεία σε αυτό το άρθρο περιορίζεται αυστηρά σε συμπεράσματα που υποστηρίζονται ήδη από την αναφερόμενη βιβλιογραφία και δεν αποτελεί υπόσχεση αποτελεσματικότητας για κανένα προϊόν.