Η Σάρα είναι 34 φέτος. Πέρασε τρία χρόνια προσπαθώντας να συλλάβει και πέρασε τρεις απώλειες εγκυμοσύνης. Για να μάθει γιατί, έκανε κάθε αναπαραγωγικό τεστ που μπορούσε να σκεφτεί. Τα αποτελέσματα ήταν όλα καθαρά. Τίποτα μη φυσιολογικό δεν εμφανίστηκε. Πήρε ακόμη και τα πιο συνηθισμένα δισκία φυλλικού οξέος με σχεδόν θρησκευτική πειθαρχία, χωρίς να χάσει ούτε μια μέρα. Στη συνέχεια, σήμερα, ο γιατρός κοίταξε τη χοντρή στοίβα των αρχείων της και είπε: "Γιατί δεν ελέγχουμε ένα μεταβολικό γονίδιο;"

Η Σάρα Σεν κρατούσε την έκθεση που μόλις είχε εκτυπωθεί, κοιτάζοντας ζαλισμένη τις λέξεις «MTHFR: TT γονότυπος». Δεν είχε ιδέα τι σήμαινε αυτή η σειρά από γράμματα. Αλλά κατάλαβε την εξήγηση του γιατρού.

Αποδείχτηκε ότι και για τα τρία χρόνια, το φολικό οξύ που κατάπινε κανονικά κάθε μέρα είχε βασικά πάει χαμένο. Η σκηνοθεσία ήταν λάθος από την αρχή. Αυτό που είναι ιδιαίτερα απογοητευτικό είναι ότι αυτού του είδους η μεταβολική αξιολόγηση, η οποία μπορεί να επηρεάσει άμεσα το αποτέλεσμα, συχνά παραλείπεται σε συνήθεις ελέγχους προ της σύλληψης.

Γιατί η λήψη αρκετού φολικού οξέος μπορεί να μην είναι αρκετή

Το συνηθισμένο φολικό οξύ δεν μπορεί να εισέλθει κατευθείαν στις βιοχημικές αντιδράσεις μέσα στα κύτταρα. Πρέπει πρώτα να περάσει από μια σειρά μετατροπών. Το βασικό βήμα είναι αυτό που χειρίζεται το MTHFR, συντομογραφία της μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης. Όταν το γονίδιο MTHFR υφίσταται μια πολυμορφική αλλαγή, η δραστηριότητα της αναγωγάσης που κωδικοποιεί μειώνεται σημαντικά και ο κύκλος του φολικού κολλάει στο τελικό στάδιο. Σκεφτείτε το σαν μια γραμμή συναρμολόγησης σε ένα εργοστάσιο: το συνηθισμένο φολικό οξύ είναι η πρώτη ύλη, το MTHFR είναι η μηχανή επεξεργασίας πυρήνα και το ενεργό φολικό είναι το τελικό προϊόν που φεύγει από τη σειρά. Ο γονότυπος TT είναι σαν το αποτέλεσμα της μηχανής να πέφτει από έναν γκρεμό. Η πρώτη ύλη συσσωρεύεται στην αποθήκη, αλλά το τελικό προϊόν δεν βγαίνει. Αυτό είναι το μεταβολικό εμπόδιο.

Στην Κίνα, ο γονότυπος MTHFR TT δεν είναι σπάνιος. Μια μελέτη κατανομής πληθυσμού από τους Yang et al. (2013) διαπίστωσαν ότι τα άτομα με γονότυπο TT ή CT αποτελούσαν το 78,4% του δείγματος. Μόλις αλλάξει αυτό το γονίδιο, το συνηθισμένο φολικό οξύ πρέπει να υποβληθεί σε επεξεργασία από το MTHFR προτού μπορέσει να γίνει η ενεργός μορφή και η αποτελεσματικότητα επεξεργασίας στους φορείς ΤΤ είναι μόνο περίπου το ένα τρίτο της κανονικής. Το αποτέλεσμα είναι η συσσώρευση φυλλικού οξέος στο σώμα, ενώ μόνο μια μικρή ποσότητα ενεργού φολικού είναι στην πραγματικότητα διαθέσιμη. Το μη μεταβολισμένο φολικό οξύ μπορεί επίσης να συσσωρευτεί και η ομοκυστεΐνη (Hcy) αρχίζει να αυξάνεται.

Πώς οι πολυμορφισμοί των γονιδίων επηρεάζουν τα πραγματικά αποτελέσματα γονιμότητας

Το Hcy είναι ένα μεταβολικό υποπροϊόν με αγγειακή τοξικότητα. Όταν το επίπεδό του αυξάνεται, βλάπτει το αγγειακό ενδοθήλιο και επηρεάζει την πρώιμη ανάπτυξη των μικροαγγείων του πλακούντα. Μια κλινική παρατήρηση που περιελάμβανε 30 ζευγάρια με πολυμορφισμούς του γονιδίου MTHFR έφερε στο επίκεντρο αυτό το πρόβλημα. Αυτοί οι ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει 5 mg συνηθισμένου φολικού οξέος κάθε μέρα, πολύ πάνω από το συνηθισμένο πρότυπο, ωστόσο εξακολουθούσαν να αντιμετωπίζουν επαναλαμβανόμενες αποβολές, μη φυσιολογικές παραμέτρους σπέρματος ή αποτυχία υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Μερικά από τα ζευγάρια είχαν ήδη περάσει από πολλαπλές απώλειες εγκυμοσύνης. Είναι δύσκολο να εξηγηθεί γιατί μια τόσο υψηλή δόση δεν έκανε απολύτως τίποτα, αν τηρείτε τη συνηθισμένη λογική. Το πραγματικό πρόβλημα ήταν ότι το σώμα δεν μπορούσε να το μετατρέψει σε χρησιμοποιήσιμη ενεργή μορφή.

Ένα μοντέλο ανάπτυξης εμβρύου ζέβρα έδειξε παρόμοια μεταβολική επιβάρυνση: η έκθεση σε υψηλές δόσεις συνηθισμένου φολικού οξέος οδήγησε σε περικαρδιακό οίδημα και ανώμαλη αγγειακή ανάπτυξη στα έμβρυα (Lian et al., 2022). Τουλάχιστον, αυτό υποδηλώνει ότι από τη στιγμή που η μετατροπή έχει ήδη μπλοκαριστεί, η τυφλή αύξηση της δόσης του συνηθισμένου φολικού οξέος μπορεί να μην βοηθήσει.

Μια κλινική παρατήρηση που παρακάμπτει τη συμφόρηση

Όταν υπάρχει ένας εγγενής φραγμός μετατροπής όπως αυτός, η άμεση ενεργή συμπλήρωση φυλλικού οξέος γίνεται το προφανές επόμενο βήμα. Οι ασθενείς στην παραπάνω μελέτη άλλαξαν στρατηγική: σταμάτησαν το συνηθισμένο φολικό οξύ και άλλαξαν 800 μικρογραμμάρια 5-μεθυλοτετραϋδροφολικού άλατος την ημέρα, τη δραστική μορφή του φυλλικού οξέος στον οργανισμό. Τέσσερις μήνες αργότερα, 29 ζευγάρια ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση και 26 πέτυχαν εγκυμοσύνη, 13 φυσικά και 13 μέσω υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Το ποσοστό επιτυχίας μεταξύ αυτών που ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση ήταν 90,3% (Servy et al., 2018).

Η άμεση συμπλήρωση ενεργού φυλλικού οξέος είναι, στην πραγματικότητα, ένας τρόπος για να παρακάμψετε το στάδιο MTHFR και να αυξήσετε γρήγορα τα επίπεδα ενεργού φολικού που χρειάζονται η μητέρα και το πρώιμο έμβρυο. Για ζευγάρια με γονιδιακούς πολυμορφισμούς, είναι ένα μονοπάτι που αξίζει να ληφθεί υπόψη κατά την προσπάθεια βελτίωσης των αποτελεσμάτων γονιμότητας.

Πώς να αποφασίσετε εάν θα μεταβείτε σε ενεργό φολικό οξύ

Όταν λάβετε την αναφορά δοκιμής, ξεκινήστε με τον γονότυπο. Εάν πρόκειται για ομόζυγη μετάλλαξη (TT) ή για ετερόζυγη μετάλλαξη (CT), αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχει εκ γενετής συμφόρηση στη μετατροπή και η τακτική συμπλήρωση μπορεί να μην ανταποκρίνεται στην πραγματική ανάγκη. Στη συνέχεια, εξετάστε τα επίπεδα ομοκυστεΐνης: εάν είναι αυξημένα, σημαίνει ότι ο μεταβολισμός της μεθυλίωσης έχει ήδη επηρεαστεί ουσιαστικά και το αγγειακό ενδοθήλιο μπορεί να βρίσκεται υπό σιωπηλή πίεση. Συνδυάστε αυτά τα δύο αποτελέσματα και, στη συνέχεια, αποφασίστε εάν το συνηθισμένο φολικό οξύ πρέπει να αντικατασταθεί με τη δραστική μορφή.

Μεταξύ των ενεργών πρώτων υλών φυλλικού οξέος, το Magnafolate είναι μια επιλογή: παρέχει άμεσα 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβέστιο, τη δραστική μορφή, χωρίς να χρειάζεται μετατροπή MTHFR, και μπορεί να συμμετάσχει άμεσα στον κύκλο μεθυλίωσης του σώματος.

Διαφορές απορρόφησης από την κρυσταλλική δομή

Πέρα από την ίδια την ενεργό μορφή, η φυσική δομή της πρώτης ύλης επηρεάζει επίσης τον τρόπο συμπεριφοράς της στο σώμα. Αυτό μας φέρνει σε κρυστάλλινη μορφή. Η έρευνα δείχνει ότι η κρυσταλλική μορφή C του 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβεστίου έχει μεγαλύτερο μέσο χρόνο παραμονής στο σώμα, έως και 3,7 ώρες, και απελευθερώνεται πιο σταθερά. Με απλά λόγια, αυτό σημαίνει καλύτερη απορρόφηση και μεγαλύτερη αποτελεσματική συγκέντρωση στο αίμα, η οποία βοηθά στη βελτίωση τόσο της αποτελεσματικότητας όσο και της συνέπειας των συμπληρωμάτων (Lian et al., 2021). Το Magnafolate χρησιμοποιεί αυτή τη διαδικασία κρυσταλλικής μορφής C. Παραμένει σταθερό κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες θερμοκρασίας και επεξεργασίας και έχει περάσει την πρώτη στον κόσμο πιστοποίηση φυλλικού οξέος πολιτογράφησης.

Ασφάλεια με μακροχρόνια χρήση

Η προσύλληψη είναι συνήθως μεγάλη απόσταση, επομένως το σχέδιο συμπληρωμάτων πρέπει να είναι αρκετά ασφαλές. Ο έλεγχος των ακαθαρσιών είναι βασικό μέρος της αξιολόγησης της μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ενεργού φυλλικού οξέος. Μελέτες έχουν βρει ότι ορισμένες ακαθαρσίες οξειδωτικών υποπροϊόντων στο ενεργό φυλλικό οξύ, όπως το JK12A, μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβρύου του ψαριού zebrafish, τον καρδιακό ρυθμό και την επιβίωση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Στην παραγωγή, η κρυσταλλική μορφή C του Magnafolate διατηρεί αυστηρό έλεγχο αυτού του είδους ακαθαρσίας και η περιεκτικότητα σε ακαθαρσίες JK12A είναι μόνο το ένα δέκατο του προτύπου φαρμακοποιίας USP στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Η Sarah Shen άλλαξε σε ενεργό φυλλικό οξύ. Στην τέταρτη προσπάθειά της να συλλάβει, ο υπέρηχος στις 8 εβδομάδες έδειξε καρδιακό παλμό του εμβρύου. Για μερικούς ανθρώπους, η μετατροπή έχει μια εγγενή συμφόρηση. Το άμεσο ενεργό συμπλήρωμα φυλλικού οξέος είναι μονόδρομος. Κατά την ανασκόπηση των αποτελεσμάτων των αναπαραγωγικών δοκιμών, πέρα ​​από τις ορμόνες και το ενδομήτριο, ο γονότυπος MTHFR που συχνά παραβλέπεται είναι συχνά ο βασικός παράγοντας που καθορίζει την κατεύθυνση της λήψης φυλλικού οξέος.

____________________________________

Κάρτα ελέγχου φυλλικού οξέος

1. Ελέγξτε τον γονότυπο: πληκτρολόγηση MTHFR (Το CT/TT υποδηλώνει συμφόρηση μετατροπής)

2. Ελέγξτε τους δείκτες: Hcy + ορός/φολικό ερυθροκύτταρο + βιταμίνη Β12 (αυτοί αντικατοπτρίζουν την τρέχουσα κατάσταση· τα γονίδια δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τους βιοχημικούς δείκτες)

3. Ελέγξτε τη μορφή: το συνηθισμένο φολικό οξύ χρειάζεται μετατροπή -> 6S-5-methyltetrahydrofolate, η δραστική μορφή (παρακάμπτει το μεταβολικό στενό)

4. Ελέγξτε την πρώτη ύλη: διαμόρφωση 6S + σταθερότητα μορφής κρυστάλλου C + έλεγχος ακαθαρσιών + πιστοποίηση φυλλικού οξέος πολιτογράφησης

Μία πρόταση: τα γονίδια δείχνουν το φόντο, η ενεργή μορφή δείχνει τη διαδρομή, η πρώτη ύλη δείχνει την πιστοποίηση.

____________________________________

Αναφορές

[1] Cheng et al. Nutrition Journal, 2022, 21:20. Αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ της μητρικής συμπλήρωσης φυλλικού οξέος και του κινδύνου συγγενούς καρδιακής νόσου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Γεωγραφική κατανομή των πολυμορφισμών γονιδίων MTHFR C677T, A1298C και MTRR A66G στην Κίνα: Ευρήματα από 15357 ενήλικες εθνικότητας Χαν[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Βιολογικά Χαρακτηριστικά και Εφαρμογές Φολικού και 5-Μεθυλοτετραϋδροφολικού. China Food Additives, 2022, Τεύχος 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. Φορείς ισομορφής MTHFR. 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolate) έναντι φολικού οξέος: ένα κλειδί για την έκβαση της εγκυμοσύνης: μια σειρά περιπτώσεων[J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Αξιολόγηση Καρδιαγγειακής Τοξικότητας Φολικού Οξέος και 6S-5-Μεθυλοτετραϋδροφολικού-Ασβεστίου στην Πρώιμη Εμβρυϊκή Ανάπτυξη. Cells, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K, et al. Βελτιωμένη σταθερότητα μιας σταθερής κρυσταλλικής μορφής C άλατος ασβεστίου 6S-5-μεθυλτετραϋδροφολικού, Ανάπτυξη μεθόδου και επικύρωση μιας μεθόδου LC-MS/MS για Φαρμακοκινητική Σύγκριση Αρουραίων[J]. Molecules, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

____________________________________

[Μαγναφολικό^®προμηθεύει μόνο 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβέστιο ενεργό φολικό πρώτη ύλη και δεν παρέχει απευθείας στους καταναλωτές διαγνωστικές ή θεραπευτικές συμβουλές, ούτε συνιστά κανένα σχέδιο διάγνωσης ή θεραπείας για οποιαδήποτε ασθένεια. Οποιαδήποτε απόφαση συμπλήρωσης φυλλικού οξέος ή διατροφικής παρέμβασης πρέπει να λαμβάνεται υπό την καθοδήγηση επαγγελματία ιατρού ή εγγεγραμμένου διαιτολόγου, με βάση τον ατομικό γονότυπο, τους βιοχημικούς δείκτες και το ιατρικό ιστορικό.

Το πρόσωπο που αναφέρεται σε αυτό το άρθρο, η Σάρα, είναι μια φανταστική περίπτωση που χρησιμοποιείται μόνο για να βοηθήσει τους αναγνώστες να κατανοήσουν τον επιστημονικό μηχανισμό. Οι λεπτομέρειες και τα δεδομένα του περιστατικού βρίσκονται εντός των ορίων κλινικής αναφοράς που παρατηρούνται συνήθως και δεν αναφέρονται σε κάποιο συγκεκριμένο άτομο.

Οι αιτιώδεις ισχυρισμοί σε αυτό το άρθρο περιορίζονται αυστηρά σε συμπεράσματα που έχουν ήδη αποδειχθεί στην αναφερόμενη βιβλιογραφία. Η σειρά περιπτώσεων περιλαμβάνεται μόνο ως ένδειξη παρατήρησης και δεν αντικαθιστά τα τυχαιοποιημένα ελεγχόμενα στοιχεία ή την εξατομικευμένη διάγνωση και θεραπεία. Αυτό το άρθρο δεν συνιστά καμία δέσμευση σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια ή την καταλληλότητα του Magnafolate^®ή οποιοδήποτε άλλο προϊόν. Οι πληροφορίες για τις πρώτες ύλες είναι μόνο για αναφορά. Τα σκευάσματα και τα τελικά προϊόντα πρέπει να ολοκληρώσουν χωριστά την αξιολόγηση συμμόρφωσης σύμφωνα με τους ισχύοντες νόμους και κανονισμούς.]