Η Σάρα είναι 34. Προσπαθεί να μείνει έγκυος εδώ και τέσσερα χρόνια και έχει περάσει τα δύο τελευταία σε θεραπεία εξωσωματικής γονιμοποίησης. Και οι δύο εμβρυομεταφορές απέτυχαν.

Τα δύο έμβρυα είχαν ήδη περάσει από αυστηρό προεμφυτευτικό γενετικό έλεγχο. Η ανάλυση καρυότυπου έδειξε εντελώς φυσιολογικά χρωμοσώματα. Η παρακολούθηση με υπερήχους γύρω από την ωορρηξία έδειξε ότι το ενδομήτριό της είχε φτάσει στο αναμενόμενο πάχος, 9 mm. Τα επίπεδα οιστραδιόλης και προγεστερόνης της παρέμειναν επίσης εντός των συνηθισμένων ορίων αναφοράς. Οι συνήθεις αναπαραγωγικές αξιολογήσεις δεν βρήκαν εμφανή ανωμαλία και η υστεροσκόπηση δεν έδειξε πολύποδες ή συμφύσεις.

Στη συνέχεια, ο αναπαραγωγικός ειδικός της πρότεινε μια δοκιμή γονιδίου μεταβολισμού φυλλικού οξέος.

Η αναφορά έγραφε: MTHFR c.677C>T: γονότυπος TT. c.1298A>C: γονότυπος AC.

Η Σάρα δεν μπορούσε να βγάλει νόημα από τα γράμματα και τους αριθμούς. Ο γιατρός της εξήγησε ότι αυτό το μοτίβο μπορεί να σημαίνει ότι η μεταβολική της οδός του φυλλικού οξέος λειτουργεί μόνο στο 30% περίπου της κανονικής αποτελεσματικότητας. Για χρόνια, έπαιρνε το τυπικό 0,4 mg κανονικού φολικού οξέος κάθε μέρα.

Κοιτάζοντας πίσω, το πρόβλημα μπορεί να κρυβόταν σε μοριακό επίπεδο που δεν είχε σκεφτεί ποτέ να ελέγξει.

Μια μελέτη του 2016 που δημοσιεύτηκε στο *Human Genetics* προσφέρει μέρος της εξήγησης.Γιατί μπορεί ένα χρωμοσωμικά φυσιολογικό έμβρυο να χάσει ακόμα την ικανότητά του να εμφυτεύεται;?

Η ερευνητική ομάδα εστίασε σε δύο κοινούς πολυμορφισμούς στο γονίδιο **MTHFR**. Συγκέντρωσαν 138 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και 161 υποκείμενα ελέγχου γόνιμων. Τα δείγματα περιελάμβαναν άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής, καθώς και άτομα με καταγωγή από τη Βόρεια Αφρική και τη Νοτιοανατολική Ασία. Αυτό το ευρύ εθνικό μείγμα έδωσε στα δεδομένα μια ισχυρότερη βάση.

Τα ευρήματα έδειχναν μια σαφή κατεύθυνση.

Ο μητρικός γονότυπος MTHFR c.1298A>C επηρέασε σημαντικά την πιθανότητα εγκυμοσύνης. Οι γονότυποι MTHFR και των δύο γονέων θα μπορούσαν να επηρεάσουν άμεσα τον σχηματισμό ανευπλοειδών εμβρύων.

Μεταξύ των υπογόνιμων ασθενών, οι ερευνητές βρήκαν επίσης ένα ασυνήθιστο μοτίβο. Σε ασθενείς με ιστορικό αποτυχίας εμφύτευσης εμβρύου ή αποβολής, ο πολυμορφισμός MTHFR c.677C>T έδειξε σημαντική απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg. Στη γενετική του πληθυσμού, αυτό το είδος απόκλισης συχνά υποδηλώνει ότι ορισμένοι γονότυποι διαμορφώνονται από κάποια μορφή πίεσης βιολογικής επιλογής μέσα σε μια συγκεκριμένη ομάδα.

Το πιο σημαντικό εύρημα επικεντρώθηκε στην ίδια την εμφύτευση.

Το αλληλόμορφο 677Τ είχε σημαντική επίδραση στο δυναμικό εμφύτευσης των χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων. Αυτό το εύρημα γέμισε ένα κενό που οι κλινικοί γιατροί είχαν από καιρό παρατηρήσει.

Το έμβρυο μπορεί να έχει τον σωστό αριθμό χρωμοσωμάτων. Ωστόσο, τη στιγμή που έρχεται σε επαφή με το ενδομήτριο, μπορεί να χάσει τη βιολογική δραστηριότητα που απαιτείται για να συνεχίσει να αναπτύσσεται.

Πώς η μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα προκαλεί μια μικροσκοπική αλυσιδωτή αντίδραση

Το γονίδιο MTHFR παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης. Αυτό το ένζυμο βρίσκεται στο κέντρο της μεταβολικής οδού του φυλλικού οξέος.

Μετά την είσοδο του φολικού οξέος στο σώμα, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί απευθείας. Πρέπει να περάσει από μια σειρά σύνθετων βημάτων μετατροπής. Το ένζυμο MTHFR βρίσκεται στο τελευταίο και πιο κρίσιμο βήμα.

Όταν συμβαίνουν πολυμορφικές μεταλλάξεις, η αποτελεσματικότητα αυτού του σταδίου μπορεί να πέσει απότομα. Σε άτομα με γονότυπο c.677C>T TT, η δραστηριότητα του ενζύμου MTHFR μπορεί να είναι μόνο περίπου το 30% του φυσιολογικού επιπέδου. Εάν υπάρχει επίσης μετάλλαξη c.1298A>C, η απώλεια της ενζυμικής δραστηριότητας μπορεί να γίνει ακόμη πιο έντονη.

Σκεφτείτε μια εργοστασιακή γραμμή συναρμολόγησης με το πιο σημαντικό μηχάνημα να λειτουργεί πολύ αργά. Οι πρώτες ύλες συσσωρεύονται ανάντη, ενώ τα τελικά προϊόντα που χρειάζονται κατάντη παραμένουν σε έλλειψη.

Η εμβρυϊκή ανάπτυξη είναι ένα μικροσκοπικό έργο που απαιτεί έντονα πόρους. Η ταχεία κυτταρική διαίρεση απαιτεί μεγάλες ποσότητες πουρινών και πυριμιδινών για τη δημιουργία νέου DNA. Ο έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης εξαρτάται από τις μεθυλ ομάδες για τη μεθυλίωση του DNA. Αυτές οι διαδικασίες βασίζονται σε μεγάλο βαθμό στο τελικό προϊόν που παράγεται μέσω της δραστηριότητας του MTHFR: 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό.

Όταν η προσφορά του τελικού προϊόντος είναι ανεπαρκής, αρχίζουν να εμφανίζονται ελαττώματα σε μικροσκοπικό επίπεδο. Τα χρωμοσώματα είναι πιο πιθανό να διαχωριστούν εσφαλμένα, οδηγώντας σε ανευπλοειδή έμβρυα. Ακόμη και όταν ο αριθμός των χρωμοσωμάτων είναι φυσιολογικός, η μη φυσιολογική μεθυλίωση μπορεί να αφαιρέσει το έμβρυο από την κανονική φυσιολογική δραστηριότητα.

Τα τρανσποζόνια είναι σαν αδέσμευτα άλογα μέσα στο γονιδίωμα. Υπό κανονικές συνθήκες, η μεθυλίωση τους κρατά περιορισμένους. Όταν οι ομάδες μεθυλίου είναι σπάνιες, τα ηνία χαλαρώνουν. Η γονιδιωματική σταθερότητα αρχίζει να καταρρέει.

Οι επιγενετικές αλλαγές είναι ήσυχες. Δεν αλλάζουν την αλληλουχία του DNA, αλλά μπορούν να απενεργοποιήσουν βασικά αναπτυξιακά γονίδια. Μόλις ένα έμβρυο χάσει τη δραστηριότητα, δεν μπορεί να δημιουργήσει μια σταθερή σύνδεση με το ενδομήτριο.

Πού είναι η τεχνική διαδρομή για την παράκαμψη του μεταβολικού στενού?

Το παραδοσιακό συμπλήρωμα αντιμετωπίζει ένα φυσικό πρόβλημα εδώ. Το κανονικό φολικό οξύ εξαρτάται εξ ολοκλήρου από τη μετατροπή του ενζύμου MTHFR. Όταν οι πολυμορφισμοί των γονιδίων επηρεάζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων, η απλή αύξηση της πρόσληψης φυλλικού οξέος δεν λύνει το ριζικό πρόβλημα.

Είναι σαν ένα μεγάλο μποτιλιάρισμα στον κεντρικό δρόμο. Η αποστολή περισσότερων αυτοκινήτων στον ίδιο δρόμο επιδεινώνει τη συμφόρηση.

Μεγάλες ποσότητες μη μεταβολισμένου φολικού οξέος μπορεί να συσσωρευτούν στο αίμα. Αυτά τα μόρια μπορεί να καταλαμβάνουν υποδοχείς φυλλικού οξέος στην κυτταρική επιφάνεια, καθιστώντας ακόμη πιο δύσκολο την απορρόφηση και τη χρήση μικρών ποσοτήτων ενεργού φυλλικού οξέος.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η απευθείας παροχή της τελικής μορφής έχει γίνει μια νέα κατεύθυνση στην κλινική διατροφική παρέμβαση.

Η απευθείας συμπλήρωση 5-μεθυλτετραϋδροφολικού μπορεί να παρακάμψει εντελώς το στάδιο μετατροπής του MTHFR. Οι μεθυλομάδες και τα υλικά σύνθεσης DNA που χρειάζονται για την εμβρυϊκή ανάπτυξη μπορούν στη συνέχεια να παρασχεθούν εγκαίρως. Ωστόσο, η επιλογή του σωστού συμπληρώματος τελικής μορφής απαιτεί προσοχή σε αρκετούς τεχνικούς παράγοντες.

Η στερεοχημική διαμόρφωση είναι ένας από τους βασικούς καθοριστικούς παράγοντες της δραστηριότητας. Η φυσική μορφή είναι η διαμόρφωση 6S του 5-μεθυλτετραϋδροφολικού. Η χημική σύνθεση μπορεί εύκολα να παράγει βιολογικά ανενεργές ακαθαρσίες διαμόρφωσης 6R. Η τεχνολογία εξαγωγής 6S υψηλής καθαρότητας είναι επομένως ένα πρωταρχικό πρότυπο ελέγχου.

Η σταθερότητα είναι εξίσου σημαντική. Το ελεύθερο 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό είναι πολύ επιρρεπές σε οξείδωση και αποικοδόμηση. Πρέπει να συνδεθεί με συγκεκριμένα άλατα για να παραμείνει ενεργό σε θερμοκρασία δωματίου. Η κρυστάλλωση άλατος ασβεστίου είναι επί του παρόντος μια λύση σταθερότητας που έχει επικυρωθεί μέσω μακροχρόνιας κλινικής χρήσης.

Το Magnafolate είναι μια επιλογή που ταιριάζει σε αυτά τα κριτήρια. Ως πρώτη ύλη 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβέστιο ενεργό φυλλικό, ταιριάζει με τη φυσικά ενεργή μορφή που βρίσκεται στο ανθρώπινο σώμα όσον αφορά τη χωρική διαμόρφωση. Αυτή η πρώτη ύλη δεν χρειάζεται να μετατραπεί από γονιδιακά εξαρτώμενα μεταβολικά ένζυμα. Μπορεί να διασχίσει τον εντερικό φραγμό απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος και να λάβει μέρος στο μικροσκοπικό έργο της κυτταρικής διαίρεσης και της μεθυλίωσης του DNA.

Το μεταβολικό κανάλι σε κυτταρικό επίπεδο ανοίγει ξανά.

Η Sarah αργότερα άλλαξε σε ένα συμπλήρωμα που περιέχει ενεργό φυλλικό οξύ. Στον τρίτο της κύκλο εξωσωματικής γονιμοποίησης, ο μορφολογικός βαθμός του εμβρύου ήταν ο ίδιος όπως πριν.

Αυτή τη φορά, το έμβρυο εμφυτεύεται σταθερά.

Μια νέα προοπτική για τον έλεγχο ρουτίνας στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή

Η μελέτη *Human Genetics* καθιέρωσε μια σαφή σύνδεση μεταξύ των γονιδιακών πολυμορφισμών και της βιωσιμότητας των εμβρύων. Ο έλεγχος του γονιδίου MTHFR έχει δείξει ισχυρή κλινική αξία στην τεχνολογία υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

Δεν είναι μόνο η ανάγνωση ενός και μόνο γονιδιακού τόπου. Είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για τον εντοπισμό ασθενών με υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας εμφύτευσης. Κατά τη διάρκεια των κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης, η προσαρμογή των στρατηγικών διατροφικής παρέμβασης που βασίζονται σε γενετικές δοκιμές μπορεί να βοηθήσει στην επιλογή και την καλλιέργεια εμβρύων με ισχυρότερη βιολογική δραστηριότητα.

Η στροφή από το φολικό οξύ στο ενεργό φυλλικό οξύ είναι, στην ουσία, μια τεχνική προσαρμογή στον ανθρώπινο γενετικό πολυμορφισμό. Η λήψη κλινικών αποφάσεων στην αναπαραγωγική ιατρική κινείται βαθύτερα στο μοριακό επίπεδο.

Η ιατρική πρόοδος ξεκινά συχνά με το να βλέπουμε καθαρά μικρές διαφορές — και να γνωρίζουμε πότε πρέπει να παρέμβουμε.

Αναφορές

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο MTHFR επηρεάζουν τη βιωσιμότητα του εμβρύου και τη συχνότητα εμφάνισης ανευπλοειδίας[J]. *Human Genetics*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Γεωγραφική κατανομή των πολυμορφισμών γονιδίων MTHFR C677T, A1298C και MTRR A66G στην Κίνα: Ευρήματα από 15357 ενήλικες εθνικότητας Χαν[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Βιολογικά Χαρακτηριστικά και Εφαρμογές Φολικού και 5-Μεθυλοτετραϋδροφολικού. *China Food Additives*, 2022, Τεύχος 2.

Ανακοίνωση κινδύνου

Magnafolate^®διατίθεται μόνο ως πρώτη ύλη 6S-5-methyltetrahydrofolate ασβεστίου ενεργού φυλλικού οξέος. Δεν παρέχει συμβουλές διάγνωσης ή θεραπείας απευθείας στους καταναλωτές. Οποιαδήποτε απόφαση σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος θα πρέπει να λαμβάνεται υπό την καθοδήγηση ειδικευμένου ιατρού ή επαγγελματία διατροφής. Ο χαρακτήρας σε αυτό το άρθρο είναι μια φανταστική περίπτωση που δημιουργήθηκε μόνο για να βοηθήσει τους αναγνώστες να κατανοήσουν τον επιστημονικό μηχανισμό. Οι κλινικές λεπτομέρειες στην ιστορία εμπίπτουν σε κοινά εύρη αναφοράς. Οποιαδήποτε αιτιολογική ερμηνεία σε αυτό το άρθρο περιορίζεται αυστηρά σε συμπεράσματα που υποστηρίζονται από την αναφερόμενη βιβλιογραφία και δεν αποτελεί υπόσχεση για την αποτελεσματικότητα του προϊόντος.